Pedro Pascal, conocido por sus papeles en The Last of Us y Gladiator II, inicialmente iba a liderar el reparto de la película Weapons. El director Cregger había planeado una alineación que incluía a Oscar nominee Brian Tyree Henry y a la actriz Renate Reinsve. Sin embargo, la situación cambió drásticamente debido a los conflictos de programación derivados de la huelga del sindicato de actores que detuvo la producción en la industria cinematográfica.
La huelga de SAG-AFTRA coincidió con la de la Writers Guild of America, lo que provocó retrasos significativos en muchos proyectos, incluido Weapons. Pascal, con múltiples compromisos ocupando su agenda, no pudo participar en el filme, lo que llevó a Cregger a tener que reiniciar todo el proceso de casting. De los cuatro actores inicialmente seleccionados, solo Austin Abrams fue capaz de continuar en el proyecto en un nuevo rol.
Cregger expresaba que no guardaba rencores por las circunstancias, ya que entiende que las huelgas y los retrasos causan conflictos inesperados en los horarios de los actores. Finalmente, el casting fue completado con otros actores, incluyendo a Josh Brolin, quien asumió el papel de Archer, un padre en la historia de un grupo de niños que desaparecen misteriosamente.
